مقاله بررسی بیوسنتز کلسترول در 29 صفحه ورد قابل ویرایش

مقاله بررسی بیوسنتز کلسترول در 29 صفحه ورد قابل ویرایش

کلسترول در سه مرحله از استیل کوآنزیم A سنتز می شود.

این استروئید سیالیت غشاء سلولی جانوران را تعدیل می کند. و پیش ساز هورمونهای استروئیدی مانند پروژسترون، تستوسترون. استرادیول وکورتیزول می باشد. تمامی 27 اتم کربن کلسترول در طی یک فرایند سنتزی سه مرحله ای از استیل COA مشتق می شوند.

1- مرحله اول سنتز ایزوپنتیل پیروفسفات می باشد . این ماده یک واحد فعال شده ایزوپرن است که واحد ساختاری کلید ی کلسترول به شمار می آید.

2- مرحله دوم متراکم شدن شش مولکول ایزوپنتیل پیرو فسفات اسکوالن می باشد.

3- در مرحله سوم، اسکوالن در اثر واکنشی شگفت آور به صورت حلقه ای در می آید ودر ادامه محصول چهارحلقه ای به کلسترول تبدیل می شود.

سنتز موالونات، که به صورت ایزوپنتینیل پیرو فسفات فعال می شود ، سنتز کلسترول را شروع می کند.

اولین مرحله سنتز کلسترول تشکیل ایزوپنتیل پیرو فسفات از استیل COA می باشد این دسته واکنش ها که در سیتوزول اتفاق می افتد با تشکیل 3- هیدروکسی 3- متیل گلوتاریل COA (HMG COA) از استیل COA و استواستیل COA کوآ آغاز می شود. این حد وسط جهت سنتز کلسترول به موالونات احیا می شود.

سرنوشت 3- هیدروکسی- 3- متیل گلوتاریل CoA کوآ. در سیتوزول HMG-CoA به موالونات تبدیل می گردد. در میتوکندری به استیل CoA و استواستات تبدیل می شود.

سنتز موالونات مرحله محدود کننده در تشکیل کلسترول است . آنزیمی که این مرحله برگشت نا پذیر را کاتالیز می کند،3- هیدروکسی3- متیل گلوتاریل کوآردو کتاز(COA-HMG ردوکتاز) نام دارد. همانطور که مورد بحث قرار خواهد گرفت این آنزیم یک جایگاه کنترلی مهم در بیوسنتز کلسترول است.

3-Hydroxy–3-methyl glutaryl COA+2NADPH+2H+mevalonate+2NADP++COA

HGA- CoA ردوکتاز یک پروتئین سرتاسری در شبکه آندوپلاسمی است.

موالونات در سه واکنش متوالی که نیاز به ATP دارد به 3- ایزو پنتینیل پیروفسفات تبدیل می شود. دکربوکسیله شدن موالونات، ایزو پنتینیل پیرو فسفات را تولید می کند. این مولکول یک واحد فعال شده ایزوپرنی است که واحد ساختاری بسیاری از زیست مولکول‌های مهم در تما م فرمانروهای حیات می باشد.

تنظیم پیچیده بیوسنتز کلسترول در چند سطح انجام می‎گیرد

کلسترول می‎تواند از رژیم غذایی به دست آید یا از نو سنتز شود. یک فرد بالغ در رژیم غذایی با کلسترول پایین روزانه حدود 800 میلی گرم کلسترول سنتز می‌کند. کبد جایگاه اصلی سنتز کلسترول در پستانداران است. اگرچه روده نیز مقدارهای قابل توجهی کلسترول تشکیل می‎دهد. سرعت تشکیل کلسترول بوسیله این دو اندام بسیار حساس به سطح کلسترول سلولی است. این تنظیم پس نورد عمدتاً با واسطه تغییراتی در مقدار و فعالیت 3- هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل CoA ردوکتاز صورت می‎گیرد. این آنزیم تشکیل موالونات، مرحله محدود کننده در بیوسنتز کلسترول، را کاتالیز می‌کند.

HMG- CoA ردوکتاز از چند طریق کنترل می‎شود:

1- سرعت سنتز mRNAی ردوکتاز به وسیله پروتئین متصل شونده به عناصر کنترلی استرول (SREBP) تنظیم می‎شود. این عامل رونوشت برداری به ترادفی کوتاه از DNA اتصال می یابد که عنصر تنظیمی استرول (SRE) نام دارد و در سمت َ5 ژن ردوکتاز قرار دارد. در حالت غیر فعال SREBP به غشا آندوپلاسمی یا غشا هسته ای قلاب می‎شود. هنگامی که سطح کلسترول پایین می‎آید دمین انتهای آمین بوسیله دو برش پروتئولیتیک ویژه از اتصال به غشا آزاد می گردد. جهت افزایش رونوشت برداری پروتئین آزاد شده به هسته مهاجرت می‌کند و به SRE ژن HMG-CoA ردوکتاز و ژنهای دیگر در مسیر بیوسنتز کلسترول اتصال می یابد.

هنگامی که سطح کلسترول افزایش یابد آزاد شدن پروتئولیتیک SREBP متوقف می‎شود و SREBP درون هسته به سرعت تجزیه می گردد. این دو رویداد، رونوشت برداری ژنهای مسیر بیوسنتزی کلسترول را متوقف می‌کنند.

لاتوسترول 5- دساتوراز

لاتوسترول 5- دساتوراز تبدیل لاتوسترول به 7 دهیدروکسی کلسترول را در مرحله پایانی سنتز کلسترول کاتالیز می‌کند. نقص های مادرزادی سنتز کلسترول اساس یک گروه سندروم های بدشکلی انسان شامل سندروم (SLOS) ، دسموسترولوزیز، سندروم CDPX₂ , CHILD و لاتوسترولوزیز می‎باشد.

ماژن لاتوسترول 5-دساتوراز (SC5d) را به منظور تحقق بخشیدن به یافته هایمان از فرایندهای پاتوفیزیولوژیکی تحت این نارسایی ها و برای به دست آوردن بصیرت نسبت به این نارسایی ها تخریب می کنیم.

بچه های SC5d^-1 مرده به دنیا آمدند، لاتوسترول بالا دارند و سطح کلسترولشان کم است . عیب SC5d^-/- یافت شده سازگار با پیامهای جوجه تیغی آسیب دیده می‎باشد و به نظر می رسد که نتیجه کاهش کلسترول نسبت به افزایش لاتوسترول می‎باشد. بیماری که در ابتدا به عنوان SLOS غیرطبیعی با mucolipidosis وجود داشت با تجزیه مولکولی و بیوشیمیایی به عنوان لاتوسترولوزیز نشان داد. ما یک جهش هموزیگوت از

SC5D در این بیماران تعریف کردیم. یک جنبه واحد از فنوتیپ لاتوسترولوزیز ترکیبی از سندروم بد شکلی و نقص ذخیره درون سلولی می‎باشد.

چنانچه نشان داده شد نقوص مادرزادی سنتز کلسترول باعث تعدادی سندرومهای بدشکلی در انسان می‎شود به عنوان مثال سندروم SLOS به علت نقص فعالیت آنزیم -B3 هیدروکسی استرول ردوکتاز می‎باشد. دیگر سندرومهای بدشکلی به علت نقص سنتز کلسترول شامل دسموسترولوزیز (نقص در 3 هیدروکسی استرول و ایزومراز)، دیسپلازی اسکلتی گرینبرگ (نقص در 3 هیدروکسی استرول و ایزومراز و 3 هیدروکسی استرول دهیدروژناز). اگرچه نقص مولکولی گزارش نشده است، فعالیت لانوسترول 14- دی متیلاز آسیب دیده مرتبط با بعضی موارد از سندرم Antley- Bixler می‎باشد.

خرید فایل

[ادامه مطلب را در اینجا بخوانید ...] ایران دانلود...